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西林瓶包装系统密封完整性检查方法介绍
点击次数:475 更新时间:2023-08-16
包装系统是指容纳和保护药品的所有包装组件的总和,包括直接接触药品的包装组件和次级包装组件,由西林瓶、弹性橡胶胶塞、铝塑组合盖组成的药品包装是常见的无菌药品包装形式。包装系统密封性检查(package integrity test),或称为容器密封完整性检查(container–closure integrity test, CCIT),是指检测任何破裂或缝隙的包装泄漏检测(包括理化或微生物检测方法),一些检测可以确定泄漏的尺寸和/或位置。然而这些泄漏并不是要求绝对无泄漏,而且需要确保包装不存在任何影响药品质量的泄漏,即包装系统不存在超过最大允许泄漏限度(Maximum allowable leakage limit,MALL)的泄漏。


美国药典USP1207[1]最早提出需对容器密封完整性检查(CCIT),USP 1207系列指导原则对于包装系统密封性相关研究和评价工作具有较高的借鉴意义。2020年12月21日,国家药品监督管理局药品审评中心发布了《化学药品注射剂包装系统密封性研究技术指南(试行)》,其重点对注射剂包装系统密封性检查方法的选择和验证进行阐述,旨在促进现阶段化学药品注射剂的研究和评价工作的开展。国家药典委员会在2022年发布了“关于征求《中国药典》药品包装系统密封性研究指导原则意见的通知",该指导原则用于规范和指导我国药包材密封性完整性工作的开展,为全面保证药品质量提供有效手段。


我国对容器密封性完整检查的法规起步较晚,制药企业通常会采用密封质量测试和泄漏测试单一或结合的方式,来检查包装系统的密封完整性。其中包装密封质量检测技术在USP1207.3[2]中有详细的方法介绍与指导选择,含扭矩测试、爆破测试、密封强度测试、残余密封力(RSF)测试和超声波选择法。值得注意的是,满足密封质量要求的包装可能仍然存在缺陷和泄漏,比如密封质量满足要求的西林瓶包装系统可能因为瓶身的穿孔而发生泄漏。


目前法规仅要求对熔封的产品(如玻璃或塑料安瓿等)需要100%的密封性检测,由于包装组合的复杂性,西林瓶包装尚无统一成熟的在线CCIT方法,目前大都是实验室抽检。


1. 检查方法


目前常用的检查法含包装密封质量检测的三指法、扭力距法,残余密封力(RSF)法,泄漏测试中的微生物挑战法、真空衰减法和压力衰减法


1.1 三指法

目前,还有较多药企采用传统的“三指旋盖法"检查包装系统的密封性,常用步骤为以下操作:取30瓶样品,检测铝盖封口严密度。其方法为一手按瓶,另一手的大拇指、实指、中指卡住瓶盖的边缘呈三角直力,向一方轻轻拧盖,以拧不动为合格。此法标准出处可参考《JB/T 20079—2006抗生素瓶液体灌装压塞机》[3],但此标准并无关于三指法的具体操作描述,是药企一种口口相传、简易操作方法。


此法操作标准不明确,判断结果无法通过数据呈现,感性判断,是否合格会出现因人而异的情况,方法可靠性差。



1.2 扭力距法

药品GMP指南提出“宜对轧盖后产品进行取样,检查产品密封完好性,如检测铝盖的扭力距",参考《JB/T20005.4-2013 玻璃输液瓶轧盖机》[4]对轧盖质量提出要求,轧盖后扎口应光滑无折皱,锁紧扭力大于2 N·m,合格率大于99%。


实际上,将扭力距标准设定为一个定值是不科学的,国内市场使用的T形胶塞扭力距一般在1.13~2.82 N·m,甚至差的只有0.34 N·m。轧盖的扭力距应根据不同的包材组件与设备状况由实际检测考核确定。同时,扭力距仪在抓取铝盖/符合铝盖时会附加摩擦力,此摩擦力远大于“三指法"产生的。因此检查扭力距时,“抓取"这个步骤已破坏原先的轧盖后的密封情况,再使用扭力距检测,轧盖成品的合格率会下降,检测结果的可靠性略[5]


扭力距法是对整个产品生命周期的一个有效密封的保证,为测试结果提供了数据支撑,降低了检测人员个体差异导致的结果偏差,可作为三指法的替代方法,用于中间过程检验使用。但扭力距不能作为包装系统密封性的最终判断结果,仍需CCIT用于最终产品密封性的确认。



1.3 残余密封力(RSF)法

USP1207.3中提出,残余密封力(RSF)测试法是测量西林瓶轧盖后压缩力的一种间接方法,适用于玻璃或塑料西林瓶,其有无破坏性的特点。RSF指的是西林瓶轧盖后,胶塞对铝盖产生的应力。应力越大,说明轧盖越紧;应力越小,说明轧盖越松。力值示意图见图1。


FDA2008年行业指南指出:残余密封力可以用于稳定性考察时在中期和末期替代无菌试验。RSF的数据有助于设置西林瓶轧盖机参数,优化轧盖工艺,可以预测包装潜在的泄漏,RSF和CCIT相关联,共同确保整个产品生命周期的包装系统的密封性,保障药品的质量与安全。是西林瓶包装系统密封质量检测常用的检测方法之一。


图1 RSF测试应力图

1.4 微生物挑战法(浸没法)

研究表明,刚性包装上直径约为0.1μm的孔隙,液体泄漏的风险很小;而直径约为0.3 μm的孔隙存在微生物侵入的风险。如方法灵敏度无法达到MALL或产品MALL不明确,需进行方法与微生物侵入风险比较研究。


将待测样品填充无菌促生长的培养基,然后在微生物挑战前进行培养和目视检查以确认样品无菌,将样品按预定时间浸没在一定浓度的菌悬液中,在浸没过程中,样品可以按预定的时间暴露到预定的真空,然后释放真空,而包装按预定时间保持浸没在常压下。然后将样品放置在促生长的条件中培养,通过目视检查或其他方式检查包装内容物是否有微生物生长的证据。也可以将浸没的待测样品暴露到正压条件,或多个真空/压力循环条件待测样品泄漏的证据是待测样品中挑战微生物的可见生长。


对于激光打孔的5μm阳性对照样品,微生物可以100%侵入。对于微管植入的5μm阳性样品,微生物60%可侵入,10μm时,100%侵入。微生物挑战法属于概率性的有损测试方法,检测周期一般需要数周,一般用于佐证定量测试方法,做对比研究使用。


1.5 真空衰减法

真空衰减法是西林瓶包装系统泄漏定量检测中广泛的方法之一。把待测样品放进定制匹配的真空腔体中,测试按照预定的目标真空抽真空,在短时间的系统平衡后,在压力的作用下,包装内的顶空气体/液体气化通过漏孔扩散至测试腔,获得绝压/或差压传感器检测室体积压力的上升(即真空衰减),压力增加超过设定的阈值则提示容器泄漏。行业内此法一般都设置两个循环,循环1检测大泄漏(西林瓶裂瓶、胶塞缺失、压盖不严等方面造成的大泄漏[6]),循环2检测小泄漏,针对西林瓶刚性样品可以检测出USP1207.2[7]中的检测限级别3级(> 1.0 ~ 5.0 μm)的泄漏孔径尺寸。真空衰减法测试示意图见图2。



真空衰减法作为无损、快速、定量的测试方法,泄漏部位必须有气体或液体存留。泄漏部位存在液体时,测试压力需定于蒸汽压。不适用于含颗粒的悬浊液、乳状液及微顶空高粘度的液体,此类液体溶液堵塞泄漏通道。不适用于顶空气体较少的包装(如真空度<1PA),因气体较少,在测试时包装内无气体流转至测试腔而引起真空度变化,从而产生假阴性结果[8]



图2 真空衰减法示意图


1.6 压力衰减法

干燥空气或惰性气体压力源连接到待测样品中,待测样品配备有内部压力监控设备。待测样品加压到预定压力,之后将压力源和待测样品隔离。按预定时间监测压力衰减,压力衰减超过预先设定的阈值提示容器泄漏。压力衰减法的泄漏部位必须有气体存留。产品(尤其是液体或半固体)不得覆盖潜在泄漏通道。其作为USP1207.2中的定量检测方法之一,广泛应用于西林瓶包装系统的泄漏检测,尤其是冻干粉样品检测。检出限级别>1.0 ~ 5.0 μm。


压力衰减法与真空衰减法相结合,基本可以适用于制药行业的西林瓶药品包装密封系统的样品,满足CCIT的检测需求。压力衰减法测试示意图见图3。


图3 压力衰减测试曲线图


2.方法总结


总的来说,我国的西林瓶包装系统密封完整性检查研究还处于初级阶段。密封完整性的方法各有优劣,需重点关注内容物的形态来选择合适的检测方法,确保密封完整性检查的顺利通过。包装密封质量检测(Seal Quality Test )和包装泄漏测试(Integrity Leak Test)共同确保整个产品生命周期的包装系统密封性,结合使用可加强产品生产过程控制。现针对以上提及的检测方法的适用性及局限性做对比,见下表1。

参考文献:

[1] USP <1207> Package integrity evaluation-sterile products[S].2016.

[2] USP<1207.3> Package Seal Quality Test Technologies[S].2017.

[3] JB/T 20079—2006, 抗生素瓶液体灌装压塞机[S].2006.

[4] JB/T20005.4-2013, 玻璃输液瓶轧盖机[S].2013.

[5] 田耀华. 对玻璃瓶轧盖密封性用扭力矩检查方法的探讨[J]. 机电信息, 2014(26): 18-20.

[6] 王冬伟, 张磊, 张祥龙, 钱承玉. 真空衰减法测试西林瓶药品包装的密封完整性[J].中国药事, 2020, 34(05): 589-595.

[7] USP <1207.2> Package Integrity Leak Test Technologies[S].2017.

[8] 陈江, 王俊苏, 关天横等. 注射剂包装密封完整性检测技术研究进展[J]. 中国药业, 2021, 30(02): 5-11.